EL NEUROSCOPIO

EL NEUROSCOPIO 

 Soy Juan Lahuerta, médico neurólogo recientemente jubilado y, desde hace muy poco, voluntario de AFA Pozuelo de Alarcón. El primero de los encargos que me hace la Junta Directiva es contribuir al boletín de la asociación con una sección en la que pueda compartir con todos los lectores aquellas cuestiones científicas y médicas que puedan ser de interés. Estoy encantado de hacerlo y poder, así, contribuir a divulgar noticias e informaciones que puedan ayudar a las personas con demencia y a sus cuidadores. 

 El Neuroscopio tiene, pues, el objetivo de presentar en las secciones siguientes, de forma asequible, avances de las ciencias básicas y de la medicina clínica en el conocimiento y tratamiento de la demencia, así como alguna indicación de carácter más práctico, además de consultas de los lectores.  

 AVANCES EN EL CONOCIMIENTO DE LA DEMENCIA 

Marcadores biológicos de la enfermedad de Alzheimer 

En este momento, no hay una única prueba o determinación de laboratorio, para confirmar la presencia de la enfermedad de Alzheimer. Para hacerlo, el médico toma en consideración información de diversas fuentes: los síntomas de la persona enferma, el estado cognitivo y el curso de su enfermedad, las alteraciones de las pruebas de imagen Resonancia Magnética, Tomografía por Emisión de Positrones con péptido de Pittsburgh –piβ PET), pruebas genéticas y, más recientemente, los resultados de mediciones de sustancias en líquidos del cuerpo (marcadores biológicos). Aunque la determinación de estos marcadores biológicos sigue teniendo, por lo general, una aplicación restringida y limitada a la investigación, su utilización se está extendiendo y es posible que su uso en la práctica clínica sea pronto habitual. 

 La determinación de beta amiloide 42  (Aβ42), proteína tau y proteína tau fosforilada en el líquido cefalorraquídeo (el líquido que baña la superficie del cerebro y médula espinal) se emplea actualmente para aportar datos de confirmación del diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Requiere de la realización de una punción lumbar que es un procedimiento moderadamente invasivo, aunque no suele dar graves problemas. Hay estudios para evaluar el valor diagnóstico de otras sustancias (proteína similar visinina-1, YKL-40 y neurogranina) en este líquido. 

 Por esto, se están investigando y desarrollando nuevas técnicas de determinación de estos marcadores biológicos mediante métodos mínimamente invasivos, que solo requieran de una extracción sanguínea, similar a cualquier otra prueba de laboratorio habitual (glucosa, por ejemplo). Esto haría posible contar con este dato para una detección temprana de la enfermedad de Alzheimer, lo cual favorecería las intervenciones medicamentosas y de otro tipo, lo cual quizás haría esperar una mayor eficacia de éstas. 

 Otra posible aplicación de estas técnicas de determinación en sangre, es su uso para hacer un seguimiento del curso de la enfermedad y, posiblemente en el futuro, evaluar la efectividad de algún tratamiento, especialmente de aquéllos que actúan sobre las lesiones cerebrales provocadas por el depósito de sustancias anormales (péptido beta amiloide y tau, entre otras). 

 Estas nuevas determinaciones en sangre, donde la concentración de los marcadores es muy inferior al del líquido cefalorraquídeo, requiere el desarrollo de técnicas muy sensibles y nuevas. También permitiría la determinación de sustancias relacionadas con la inflamación y el estrés oxidativo, que junto con el depósito de proteínas anormales, es posible que estén relacionadas con la enfermedad de Alzheimer. 

 Para que estos marcadores biológicos sean de utilidad, es necesario demostrar su relación inequívoca con la enfermedad de Alzheimer (es decir que sean sensibles y específicos), así como con los cambios en el transcurso de la enfermedad: progresión o mejora por tratamiento. Otra necesidad para su máxima utilidad, además de resultados reproducibles, es la identificación de un umbral de anormalidad, es decir, la cifra a partir de la cual su valor es anormal e identifica enfermedad. Para su aplicación generalizada, su precio debe tener que ser asequible por el Servicio de Salud. 

 En este momento, los biomarcadores sanguíneos que pueden acabar teniendo una aplicación generalizada son los micro ácido ribonucleícos (miRNA) que controlan la expresión (supresión) de genes. 

 Las diversas formas del beta amiloide en plasma sanguíneo, Aβ41-42, así como el cociente, parecen correlacionarse con el deterioro de la función cognitiva. No obstante, los datos no son concluyentes ya que parece que otros factores (edad, estilo de vida, variabilidad del ensayo) afectan a la fiabilidad de los resultados.   

 En una fase menos avanzada de desarrollo, los marcadores de inflamación (citoquinas, interferón, receptor del factor de necrosis tumoral-1,  factores de crecimiento, etc.) prometen su posible uso en la enfermedad de Alzheimer. 

 Finalmente, sustancias relacionadas con el estrés oxidativo, consecuencia de un aumento de su actividad en la enfermedad de Alzheimer, pueden acabar siendo biomarcadores de la actividad de ésta. 

 Es necesaria la realización de estudios de investigación a largo plazo (longitudinales) con pacientes de enfermedad de Alzheimer que proporcionen muestras biológicas para caracterizar el valor de estos posibles marcadores biológicos y validar las técnicas de laboratorio requeridas.  

¿QUÉ HAY DE NUEVO EN EL TRATAMIENTO DE LA DEMENCIA? 

 Pocas enfermedades están recibiendo tanto interés en el desarrollo de fármacos como la enfermedad de Alzheimer. Actualmente, se están realizando estudios en seres humanos con más de 25 fármacos. La dificultad de desarrollar medicamentos que actúen sobre los síntomas cognitivos de la enfermedad o, mejor aún, que modifiquen el curso de ella, es manifiesta. Han pasado ya más de diez años desde que se comercializó el último de estos medicamentos (memantina). 

 En este momento, posiblemente sea aducanumab (desarrollado por Biogen, Eisai, Neuroimmune) el fármaco en desarrollo que está recibiendo más atención por su mecanismo de acción y por los resultados que se han comunicado de los estudios de investigación clínica. 

 Aducanumab no está comercializado y su uso se restringe a los ensayos clínicos, algunos de ellos en curso en centros españoles. Igualmente, hay que ser muy prudente con la información de los estudios clínicos ya que no hay todavía pruebas definitivas de que el fármaco vaya a ser finalmente autorizado, bien porque su eficacia no quede adecuadamente demostrada o porque los efectos adversos asociados con su uso no hagan recomendable su utilización en personas con enfermedad de Alzheimer. 

 A diferencia de los medicamentos actualmente disponibles que tienen un efecto sintomático sobre la cognición, adecunumab reduce la deposición de las placas de amiloide, tal como demuestra los datos obtenido por imagen con PET en un ensayo clínico de tres años de duración en pacientes con Alzheimer en un estadio precoz, que ha sido comunicado recientemente. De confirmarse estos resultados, abriría la posibilidad de que este fármaco pudiera modificar la progresión de la enfermedad. 

 Aducunumab es un fármaco biológico, un anticuerpo monoclonal de procedencia humana que ataca a los péptidos ß-amiloide, proteínas anómalas que se depositan en el cerebro. El objetivo es hacer que desaparezcan las placas de amiloide que se forman en la enfermedad. 

 En el estudio de extensión de fase I (NCT01677572) se asignó al azar a 143 pacientes con enfermedad de Alzheimer leve, a cuatro grupos, en y se les trató con varias dosis de aducanumab o tratamiento inactivo (placebo). 

 La reducción de los depósitos de beta amiloide en el cerebro (una de las lesiones que se presentan en la enfermedad de Alzheimer) se redujeron en mayor medida en los pacientes que recibieron aducunumab a mayor dosis o durante más tiempo. Es decir, que los beneficios continuaban en el segundo y tercer año. 

 Aproximadamente el 25% de los 143 pacientes del estudio presentaron inflamación del cerebro visualizada por pruebas de imagen. Aunque no causó síntomas y fue transitorio en la mayor parte de los casos).  El dolor de cabeza y las caídas fueron los efectos adversos más frecuentes durante el estudio. 

 Están en marcha dos estudios de fase 3 (fase avanzada de investigación con enfermos) con aducunumab, ENGAGE (NCT02477800) y EMERGE (NCT02484547), en diversos países (hay 20 centros en España), para evaluar tanto la seguridad como la eficacia del fármaco para reducir la pérdida cognitiva y la discapacidad progresiva de unas 3.000 personas con enfermedad de Alzheimer en fase temprana. 

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